Am 4. Januar 1933 traf sich Papen insgeheim mit Adolf Hitler im Haus des Bankiers Kurt Freiherr von Schröder, um über die Regierungsbeteiligung der NSDAP zu beraten. An einem späteren Treffen am 22. Januar nahmen auch Staatssekretär Otto Meißner und Oskar von Hindenburg teil. Allen drei Vertrauten Paul von Hindenburgs wird zugeschrieben, dass sie in den letzten Januartagen den Reichspräsidenten zur Ernennung Hitlers zum Reichskanzler überzeugten. Papens Plan war es, Hitler „einzurahmen“, ihn und seine Stimmen zu kaufen und in Wirklichkeit selbst die Macht auszuüben. Er soll dazu geäußert haben: „In zwei Monaten haben wir Hitler in die Ecke gedrückt, dass er quietscht!“
Bereits im Februar 1933 entmachtete sich Papen weitgehend selbst, indem er Hindenburg dazu bewog, nach dem Reichstagsbrand am 28. Februar die ihm von Hitler vorgelegte Verordnung zum Schutz von Volk und Staat zu unterzeichnen, die Hitler in Kombination mit dem Ermächtigungsgesetz vom März eine quasi diktatorische Stellung verlieh, die dieser voll ausnutzen konnte. Hindenburgs eigene Position, die Position des Reichspräsidenten, dessen Vertrauen letztlich Papens einzige wirkliche Machtgrundlage war, wurde dadurch erheblich geschwächt.
Nachdem Papen im Wahlkampf der Monate Februar bis März gemeinsam mit Franz Seldte und Alfred Hugenberg auf einer „schwarz-weiß-roten“ Einheitsliste als einer von drei zentralen Vertretern des konservativen Flügels der neuen Regierung aufgetreten war, wurde er immer weiter zurückgedrängt und mit zeremoniellen Aufgaben betraut. Im Juli 1933 schloss er als Bevollmächtigter der Reichsregierung das bis heute gültige sogenannte Reichskonkordat ab, das das Verhältnis des deutschen Staates zur katholischen Kirche regelt und das als uneingelöstes Versprechen Hitlers eine nicht unerhebliche Rolle bei der Zustimmung des Zentrums zum Ermächtigungsgesetz nach Aussagen von Heinrich Brüning in dessen Memoiren gespielt hatte.
Papen war vom 30. Januar 1933 bis zum 7. August 1934 Vizekanzler im Kabinett Hitler. Im Zusammenhang mit dem nahenden Tod Hindenburgs bemühte er sich vergebens um ein Testament aus dessen Hand, in dem öffentlich die Wiederherstellung der Monarchie empfohlen werden sollte. In der berühmt gewordenen Marburger Rede mahnte er: „Deutschland darf kein Zug ins Blaue werden!“. (Hindenburg sandte ihm ein Glückwunschtelegramm[11].) Während des sogenannten Röhm-Putsches, einer politischen Säuberungswelle, in deren Zug Hitler, Göring und die Führer von SS und Gestapo, Himmler und Heydrich, in den Tagen vom 30. Juni bis zum 2. Juli die Führung der SA entmachteten und zahlreiche innenpolitische Gegner ausschalteten, bleibt Papen auf persönlichen Rat Görings in seiner Wohnung[12] und überlebt das Massaker. Die Ermordung seiner engen Mitarbeiter Herbert von Bose und Edgar Julius Jung, der die Marburger Rede verfasst hatte, hinderte ihn in der Folge nicht daran, nach der Niederlegung des Amtes des Vizekanzlers im Juli seine Zusammenarbeit mit dem Regime fortzusetzen und noch im selben Monat als Sondergesandter Hitlers nach Wien zu gehen, um dort die diplomatischen Wogen zu glätten, die nach der Ermordung des österreichischen Kanzlers Engelbert Dollfuß durch Angehörige des österreichischen Zweiges der NS-Partei entstanden waren.